Hoe virussen hulpjes worden in strijd tegen zeldzame ziekten

Van veel zeldzame ziekten is bekend welke genetische defecten aan de oorsprong ervan liggen. Nog beter nieuws: ook de zoektocht naar manieren om deze defecten te herstellen, schiet goed op. Prof. Dr. Thierry VandenDriessche (VUB) licht toe hoe zijn onderzoek hiertoe bijdraagt. Hij kreeg voor dat onderzoek steun van het Fonds Walter Pyleman, het Fonds Cremers-Opdebeeck en het Fonds Richard Depasse, beheerd door de Koning Boudewijnstichting.

In ons land worden jaarlijks enkele tientallen kindjes geboren met zeldzame spierziekten, en leven dus toch vele honderden mensen met zulke ernstige ziekten. Spierziekten die niet alleen hun zogeheten skeletale spieren aantasten, waardoor ze bijvoorbeeld niet (meer) kunnen stappen, maar ook de spieren die we nodig hebben om te slikken en om te ademen, en de hartspier. Zo kunnen deze spierziekten zeer invaliderend en zelfs levensbedreigend zijn: patiënten verslikken zich en eten komt in de luchtwegen, ze verstikken of overlijden aan hartfalen.

Gelukkig weten we van veel zeldzame ziekten al waar precies het genetische defect zit dat aan de basis ervan ligt. Prof. Dr. Thierry VandenDriessche is samen met Prof. Marinee Chuah en hun team al dertig jaar bezig met onderzoek naar gentherapie om zulke genetische ‘schrijffouten’ te corrigeren. “Ons genetisch materiaal, ons DNA, is een lange aaneenschakeling van drie miljard letters. Eén letter van de miljarden die verkeerd staat of ontbreekt, kan genoeg zijn om met een zware beperking te moeten leven. We willen dus een stukje van die letterketting corrigeren: door ‘knippen en plakken’ met de Crispr-Cas-methode, of door een correct gen in te brengen dat zich in de plaats zet van de fout.”

Barrière

In het laboratorium een volwaardig, functioneel synthetisch gen aanmaken, is ‘een koud kunstje’. En elke onderzoeker in de genetica heeft intussen Crispr-Cas in de vingers. Maar hoe krijg je dat gen of die ‘knip-en-plak’-componenten in al die miljarden cellen? Thierry VandenDriessche: “We profiteren van de efficiënte mechanismen uit de natuur! Want je moet het materiaal niet enkel bij elke spiercel krijgen, het moet dan ook nog door de barrière van het celmembraan raken. En dat is nu net wat virussen van nature ook doen: in alle cellen proberen binnen te dringen. We gaan dus virussen ‘temmen’ en aanpassen tot een veilig en doeltreffend transportsysteem.”

Hier wordt het technisch even ingewikkeld, maar het komt erop neer dat het virus wordt misleid om het therapeutische genetische materiaal in te kapselen. Deze virussen kan je dan inspuiten, opdat ze hun weg zoeken naar de cellen. “Dat werkt bijzonder goed”, zegt Thierry VandenDriessche. “Voor de bloedstollingsziekte hemofilie, bijvoorbeeld, waarvoor wij ook veel onderzoek hebben gedaan. Mensen die vroeger driemaal per week inspuitingen moesten krijgen en desondanks nog zware bloedingen konden krijgen, zijn na één behandeling met gentherapie al tien jaar bijna klachtenvrij. Dat is een heel ander leven!” Er zijn bovendien voor verschillende erfelijke ziekten al gentherapieën goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau.

Duchenne, Steinert en Pompe

VandenDriessche focust in zijn onderzoek nu onder meer op drie zeldzame spierziekten: de ziekte van Duchenne (musculaire dystrofie), ziekte van Steinert (myotone dystrofie) en ziekte van Pompe (een zogenaamde ‘stapelingsziekte’). Duchenne treft enkel jongens, Steinert en Pompe zowel jongens als meisjes. “Het vergt voor elke ziekte nog enig zoeken hoe we de gentherapie zo efficiënt mogelijk én toch veilig – met zo weinig mogelijk neveneffecten – kunnen toepassen. Eenmaal in de cel aangekomen, moet het gen nog geactiveerd worden: je hebt nog een soort van moleculair ‘motortje’ nodig om het gen aan te drijven. Hoe beter dat motortje, hoe minder viruspartikels we moeten inspuiten en hoe kleiner het risico op een immuunreactie. Maar het mag ook niet té krachtig, want dan heb je weer andere neveneffecten. Je moet dat evenwicht vinden. Onze ‘core business’ bestaat erin de beste motoren te ontwerpen.”

Grosso modo zijn er drie grote stappen: nagaan of je cellen van een patiënt in het labo kan behandelen, vervolgens testen of het in dierenmodellen werkt (eerst bij muizen, dan mogelijks bij honden), en vervolgens bij mensen testen. “Voor Steinert hebben we net bewezen dat we de ziekte in geïsoleerde cellen van patiënten kunnen genezen, en moeten we het nu waarmaken in het dierenmodel. Voor Duchenne zitten we al in de fase van de muizen, en het werkt: waar een zieke muis niet meer kan lopen, gaat een behandelde muis steeds maar door op haar loopbandje. Maar we willen daar nu het ‘motortje’ nog efficiënter krijgen. Ook voor Pompe zijn we al bij proefdieren de efficiëntie en veiligheid aan het testen.”

Veelbelovend

Het streefdoel is de levenskwaliteit en -verwachting van patiënten fors te verbeteren. Zijn ze dan niet definitief genezen zodra het genetische defect hersteld is? “Ik ben ervan overtuigd dat we met gentherapie echt het verschil kunnen maken, en ik ben voorzichtig optimistisch over genezing maar we doen het gewoon nog niet lang genoeg om de effecten op zeer lange termijn te kennen. Het correcte gen dat is ingebracht, zou bijvoorbeeld na (vele) jaren kunnen ‘afbrokkelen’. Bij dieren zien we alvast dat ze ziektevrij blijven tot ze van ouderdom sterven, wat veelbelovend is. We weten ook nog niet of we bij spierziekten de evolutie enkel kunnen tegenhouden, of dat we ook reeds ontstane schade nog kunnen herstellen.”

Er is dus uitzicht op veel beterschap. “En dat is ook dankzij de betrokkenheid van patiënten en hun families”, benadrukt Thierry VandenDriessche. “Zij dragen op significante wijze bij tot het onderzoek door onderzoekers uit te dagen om zich in deze zeldzame aandoeningen te verdiepen, en door de financiële middelen ervoor samen te brengen in diverse fondsen, zoals voor mijn onderzoek het Fonds Walter Pyleman, het Fonds Cremers-Opdebeeck en het Fonds Richard Depasse. Deze middelen zijn soms echt een katalysator geweest voor dit type onderzoek.”